Iperlocomozione indotta da amfetamina o da antagonisti del recettore NMDA: l’amfetamina induce effetti psicotomimetici nell’uomo e in modo ancora più marcato nei pazienti schizofrenici. L’iperattività indotta da amfetamina nei roditori è un modello ampiamente utilizzato per riprodurre la sintomatologia positiva della schizofrenia.

Antagonisti del recettore NMDA come l’MK801, la fenciclidina o la ketamina producono effetti che mimano sia I sintomi negativi e cognitivi, sia quelli positivi e sono utilizzati negli animali per riprodurre queste condizioni in modo più completo.

I roditori trattati con questi composti mostrano iperlocomozione, deficit nella prepulse inhibition e nella memoria spaziale e ridotta interazione sociale.

L’attività locomotoria dei roditori viene misurata in gabbie di Plexiglas attrezzate con un reticolo di raggi infrarossi sopra il pavimento, per la misurazione dell’attività locomotoria.

L’interruzione dei raggi è registrata automaticamente e analizzata da un apparato computerizzato.

 

Lesione post-natale dell’ippocampo con acido ibotenico:

la lesione eccitotossica neonatale nell’ippocampo ventrale di ratto è considerata un modello animale di schizofrenia con validità predittiva.

Gli animali lesionati, infatti, dopo la pubertà mostrano anormalie neurochimiche e comportamentali comparabili con quelle osservabili nei pazienti schizofrenici.

Durante la pubertà, i ratti lesionati mostrano:

1. Iper-responsività a stress lievi e psicostimolanti (amfetamine, MK 801 o PCP).
2. Aumentata attività motoria in un ambiente nuovo.
3. Variazioni morfologiche nella corteccia prefrontale che suggerisce una riorganizzazione dello sviluppo neuronale dei circuiti corticali.
4. Anormalità nell’interazione sociale (diminuzione del tempo speso in interazioni sociali e aumentata aggressività).
5. Deficit cognitivi: alterazioni nella prepulse inhibition (PPI), nell’utilizzo e nell’apprendimento della  memoria spaziale.
6. Variazioni neurochimiche nella corteccia prefrontale.

 

Gli studi comportamentali e neurochimici possono essere effettuati prima e dopo la pubertà.

 

Latent inhibition:

Il fenomeno della latent inhibition (o inibizione latente) si verifica quando uno stimolo viene presentato ripetutamente senza altre conseguenze e viene successivamente utilizzato come stimolo condizionato (CS) in un paradigma di condizionamento Pavloviano standard. Questo CS pre-esposto sviluppa una debole associazione con lo stimolo incondizionato (US) che viene misurata come la forza della seguente risposta condizionata (CR), rispetto al CS non pre-esposto.

Il fenomeno della latent inhibition è diminuito e aumentato rispettivamente nei sintomi positivi e negativi della schizofrenia. Gli antipsicotici convenzionali e gli atipici aumentano la latent inhibition se somministrati durante l’associazione CS-US, mentre solo antipsicotici atipici diminuiscono la latent inhibition se somministrati durante la fase di pre-esposizione al CS.

I farmaci sono somministrati prima della fase di training e di pre-esposizione e livello di latent inhibition acquisito automaticamente attraverso il test della risposta emozionale condizionata (CER).

 

“Yawning” indotto da apomorfina:

questo test consente di determinare la capacità dei composti studiati di diminuire i sintomi negativi (simil-depressivi) della schizofrenia, attraverso la capacità di bloccare il feedback negativo regolato dagli autorecettori dopaminergici presinaptici.

 

“Bar test” e “vacuous mouth chewing”:

i sintomi extrapiramidali sono spesso associati alla somministrazione di neurolettici (come l’aloperidolo). La catalessia, definita come l’accettazione e il mantenimento di una postura anormale, è misurata attraverso la metodica del Bar Test.

I sintomi discinetici indotti dagli antipsicotici come i movimenti di masticazione a vuoto (vacuous chewing) sono utilizzati come modello di alterazione a lungo termine della funzionalità dei gangli della base.

Il comportamento (monitorato per 30 min) consiste nel rapido movimento della mandibola, che ricorda la masticazione, ma non sembra essere diretta verso alcun particolare stimolo.

 

Porsolt test:

il test di Porsolt è uno dei test maggiormente utilizzati per lo screening I potenziali farmaci antidepressivi ma può anche essere usato per testare la potenziale attività sui sintomi negativi della schizofrenia. Il test si basa sulla propensione dei farmaci a ridurre l’immobilità (disperazione comportamentale) in una sessione di nuoto forzato.

 

Morris water maze:

i deficit nella memoria spaziale (spatial working memory) sono una componente significativa delle disfunzioni della corteccia prefrontale osservate nei pazienti schizofrenici. Il labirinto nell’acqua di Morris è un test comportamentale usato per studiare la memoria spaziale in ratti. È stato dimostrato che sia le lesioni dell’ippocampo con acido ibotenico che la somministrazione di PCP in  ratti neonati riducono la performance di ratti adulti nel test del water maze.

Il test di Morris può essere usato per studiare la capacità dei farmaci antipsicotici di modulare la memoria spaziale.

 

Prepulse inhibition of the acoustic startle (PPI):

il fenomeno della PPI consiste nella normale innata soppressione del riflesso da spavento quando lo stimolo che scatena lo spavento è preceduto immediatamente prima (30–500 ms) da un debole stimolo acustico. La PPI del riflesso da spavento corrisponde alla capacità di inibire stimoli esterni (uditivi, visivi, tattili) e interni (pensieri, impulsi). Negli ultimi anni la PPI è stata oggetto di interesse relativamente a un vasto numero di disturbi psichiatrici per i quali sono compromesse le funzioni sensoriali e cognitive. I deficit nella PPI sono caratterizzati da una perdita della funzione di filtro sensoriale-motorio attraverso il quale le informazioni irrilevanti sono selezionate o scartate. Anormalità nel processamento delle informazioni possono risultare in disfunzioni della cognizione e dei comportamenti associati che possono portare a deficit nell’integrazione delle informazioni fino ai sintomi clinici.

Queste disfunzioni possono essere indotte nei roditori da farmaci che agiscono sui sistemi dopaminergico, serotonergico or glutamatergico, e possono essere bloccate da antipsicotici classici e atipici. Tuttavia, le alterazioni della PPI indotte dagli antagonisti glutamatergici come la PCP mostrano la più alta sensibilità per gli antipsicotici atipici rispetto ai neurolettici classici.

 

Conditioned avoidance response (CAR):

E’ ampiamente stabilito che animali trattati con basse dosi di antipsicotici mostrano una ridotta capacità di acquisire o di attuare risposte di esitamento a uno stimolo avversivo (foot-shock), mentre le risposte di fuga allo stesso stimolo non sono modificate. Questa disfunzione selettiva della risposta di evitamento ma non di fuga è un effetto farmacologico caratteristico di tutti gli antipsicotici, compresi gli atipici come la clozapina, olanzapina, risperidone etc. Questa caratteristica è stata usata per identificare e discriminare gli antipsicotici dagli altri farmaci psicotropi (per es. Farmaci ansiolitici e antidepressivi) e per predire il dosaggio clinico di questi farmaci (I valori di potenza ottenuti nel CAR test sono correlabili con quelli clinici). Il test del CAR non aiuta a distinguere tra un antipsicotico atipico e uno convenzionale.

 

T-maze/Radial-maze:

i ratti sono stati utilizzati a lungo in diversi tipi di labirinti sperimentali dai labirinti a T fino ai labirinti a bracci radiali. Questi test basati sui labirinti sono utilizzati per studiare la memoria a breve e a lungo termine e le performance nell’apprendimento e l’effetto dei trattamenti farmacologici su queste funzioni. Il labirinto a T è il più semplice mentre i labirinti radiali più complessi consentono di ottenere informazioni su vari tipi di memoria e apprendimento (working memory, long term memory, latent learning, place learning e response learning). I labirinti a T e quelli a bracci radiali sono comunemente utilizzati per lo screening di composti con proprietà pro-cognitive.